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Sclerosi Multipla e malattie mendeliane: studio di network medicine e drug repurposingGianmarco Bellucci

JAMS AUDISTIONS 2022
Autori:
Gianmarco Bellucci
Affiliazioni:
Centro per le terapie neurologiche sperimentali (CENTERS), Dipartimento di Neuroscienze, Salute Mentale e Organi di Senso (NESMOS), Università La Sapienza, Roma

Background: Crescenti evidenze indicano che le malattie multifattoriali costituiscono un continuum con i disordini ad eziologia monogenica, i cui geni causali sono carrier di polimorfismi non-coding associati a malattie complesse fenotipicamente affini. In questo studio si applicano tali principi rielaborando gli studi GWAS per la sclerosi multipla (SM), malattia disimmune e neurodegenerativa del sistema nervoso centrale che presenta un’estrema eterogeneità clinica.

Obiettivi: Definire le malattie monogeniche associate ai geni di suscettibilità per la SM, identificare meccanismi biologici e fenotipi condivisi e prioritizzare possibili target farmacologici.

Metodi: Sono stati considerati due gruppi di polimorfismi associati a SM: 5 varianti rare in regioni codificanti derivate dallo studio dell’esoma; 617 varianti SM-associate, comuni e non codificanti, di diverse classi di significatività statistica derivate dall’ultimo GWAS. L’algoritmo MendelVar ha identificato geni prossimi ai polimorfismi SM e le relative patologie mendeliane, classificate in base al fenotipo prevalente. È stato quindi definito un network molecolare di geni SM e malattie monogeniche correlate, suddiviso in subnetwork fenotipici. Su questi è stata eseguita una analisi di pathway e uno screening farmacologico.

Risultati: L’analisi dei loci associati a SM ha portato a identificare 331 geni correlati a 486 malattie mendeliane, definendo un network arricchito in 4 subnetwork fenotipici:
– Immunologico, costituito da geni associati a immunodeficienze e sindromi iperinfiammatorie;
– Neurologico, contenente clusters associati ad atassie spinocerebellari ed assonopatie;
– Metabolico, derivante da geni implicati nel metabolismo lipidico e nella funzione mitocondriale;
– Visivo, comprendente geni causanti retinite pigmentosa e atrofia ottica ereditaria.
L’algoritmo di repurposing network-based ha prioritizzato molecole condivise tra i quattro subnetwork, come gli inibitori di tirosina-kinasi, e molecole fenotipo-specifiche, come bitionolo per i disturbi visivi, rufinamide per gli aspetti neurodegenerativi.

Impatto scientifico: I risultati suggeriscono che l’architettura genetica della SM contiene i “semi” della molteplicità fisiopatologica e clinica, aiutando a spiegare la variabilità inter- e intra-individuale della patologia, proponendo possibili biomarcatori e terapie fenotipo-specifiche e di combinazione.